Megamind (Will Ferrell) è il più ambizioso e malvagio supercriminale che sia mai esistito al mondo, ma ha alle spalle un'infanzia triste: per salvarlo dalla distruzione del suo pianeta natio, infatti, i suoi genitori lo misero all'interno di un'astronave che atterrerà sulla Terra, e precisamente in un carcere di massima sicurezza dove sarà allevato dai detenuti. Nello stesso periodo nasce Metroman (Brad Pitt), un bambino anch'egli salvato dalla distruzione del suo pianeta ma che, a differenza di Megamind, avrà un'infanzia felice in una bella famiglia. Il primo incontro tra i due avverrà a scuola, e durante questo periodo, Metroman si prenderà gioco di Megamind, e contribuirà a far crescere in lui la propensione per il male. Da adulti e dopo interminabili scontri e lotte per la supremazia, Megamind rapisce la reporter Roxanne Ritchi (Tina Fey) per attirare in trappola Metroman, il quale, però, rimane apparentemente ucciso nello scontro. Ritrovandosi solo a dominare la città, il supercriminale inizia a sentire la mancanza di un avversario degno del suo nome, perciò decide di creare un nuovo eroe da combattere e, per sbaglio, trasforma Hal, il cameraman di Roxanne, in Tighten (Jonah Hill), ma sembra che il nuovo antagonista sia molto più perfido e cattivo di lui, e non una specie di supereroe.
Nel frattempo, Megamind (grazie ad un orologio) assume le sembianze di Bernard, un uomo che lavorava nel museo dedicato a Metroman. Roxanne, all'oscuro di ciò, crede di frequentare Bernard. Purtroppo, una sera, mentre sono fuori a cena, dopo averlo baciato, Roxanne lo scopre, e sentendosi amareggiata e tradita, lascia subito Megamind...
